導(dǎo)語：3月15日，在第十屆介入心臟病學(xué)大會（CIT 2012）的**學(xué)研討會上，國內(nèi)外家就急性冠脈綜合征（ACS）行經(jīng)皮冠脈介入**（PCI）患者的優(yōu)化抗栓**策略以及出血和缺血風(fēng)險的評估模型進(jìn)行了研討。

1、BARC出血定義和出血預(yù)防策略—— 法國馬賽 托馬斯·屈塞（Thomas Cuisset）

出血影響ACS PCI患者預(yù)后

首先須明確，行PCI的ACS患者發(fā)生出血事件并非罕見，大出血發(fā)生率約為2%~8%。出血事件包括自發(fā)性出血和手術(shù)相關(guān)的出血，出血發(fā)生率的計算有賴于對出血事件的定義。

不論是對于不穩(wěn)定性心絞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，還是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，大出血事件均升高其死亡率。2008年，針對4項PCI隨機(jī)對照研究、涉及5384例患者的分析顯示，在穩(wěn)定性冠心病和ACS患者中，與未出血相比，出血導(dǎo)致的死亡率升高與新發(fā)心肌梗死（MI）升高的死亡率相似。*新分析表明，非穿刺部位出血發(fā)生率遠(yuǎn)高于穿刺部位出血。2012年另一項單注冊研究顯示，穿刺部位出血導(dǎo)致紅細(xì)胞壓積下降時，也會顯著影響患者死亡率。

BARC出血新定義

既往，對于行PCI的ACS患者出血有多種不同的定義，使得不同研究的結(jié)果難以進(jìn)行比較。心肌梗死性溶栓療法試驗（TIMI）定義比較嚴(yán)格，有些定義則較寬泛。為了對比不同的研究結(jié)果，需要一個公認(rèn)的大出血定義。學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會（ARC）工作組提出了出血學(xué)術(shù)研究會（BARC）新定義（表），以數(shù)字對出血分級。

ISAR研究組對納入12459例PCI患者的6項隨機(jī)對照研究進(jìn)行分析顯示，BARC 2級以上的出血與患者的1年死亡率相關(guān)，BARC 3級以上的出血即大出血相當(dāng)于TIMI大+微小出血和REPLA-2大出血的嚴(yán)重程度。BARC 1級出血較輕微，不需要醫(yī)療干預(yù)，但患者容易導(dǎo)致氯吡格雷停藥，而影響其預(yù)后。

怎樣避免ACS/PCI患者出血

院內(nèi)出血一般與手術(shù)操作或強(qiáng)化抗栓**有關(guān)。在PCI中調(diào)整抗凝的強(qiáng)度可以減少出血事件的發(fā)生。另外，選擇經(jīng)橈動脈作為PCI入路，也能夠有效減少穿刺點出血。

出院后出血與患者長期抗血小板**有關(guān)，關(guān)鍵在于平衡缺血與出血事件風(fēng)險。

首先是使用小劑量阿司匹林。CURE研究顯示，阿司匹林劑量的增加未帶來缺血事件的減少，反而導(dǎo)致出血增加。*近另一項超過25000例患者的大型ACS研究——CURRENT OASIS 7研究也實，將阿司匹林劑量由75~100 mg增至300~325 mg并沒有預(yù)防缺血事件的益處，而消化道出血并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高。

因此，需要根據(jù)患者的缺血和出血事件風(fēng)險進(jìn)行綜合評估，給患者更合適的抗血小板**。氯吡格雷對于大多數(shù)ACS患者都是較好的選擇，尤其是出血和缺血風(fēng)險都較高的患者。

消化道出血是*常見的出血事件，應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）可以預(yù)防消化道出血。然而，PPI是否會削弱抗血小板**的效果？COGENT研究發(fā)現(xiàn)，加用PPI后，氯吡格雷抗缺血的效果并未受影響，但消化道出血事件發(fā)生率卻顯著降低，提示加用PPI不失為一種預(yù)防缺血的選擇。

2、2011 ESC NSTE-ACS**指南解讀—— 北京大學(xué)人民醫(yī)院 郭靜萱

心臟病學(xué)會（ESC）2011年會上，發(fā)布了更新的NSTE-ACS**指南，該指南以2007年版指南為基礎(chǔ)，從診斷、危險評估、抗栓****和冠脈血運重建等方面進(jìn)行了更新。

診斷新推薦

高敏（超敏）肌鈣蛋白檢測推薦用于床旁檢測、快速分診（ⅠB）；中、低危冠心病患者采用CT血管成像（CTA）檢查分診（Ⅱa B）；心臟超聲在ACS應(yīng)作為常規(guī)檢查（ⅠC）。

危險評估的更新

危險分層可幫助確定高?；颊撸o予更為有效、成本效益良好的抗栓**方案。缺血風(fēng)險與出血風(fēng)險是相并行的，高缺血風(fēng)險的患者，同時也有高出血風(fēng)險，將增加院內(nèi)外死亡率。

新指南強(qiáng)調(diào)，須同時評估缺血與出血風(fēng)險，繼續(xù)強(qiáng)調(diào)GRA評分作為評價缺血風(fēng)險的有利工具（ⅠB），用于預(yù)測住院期間和出院后長期缺血風(fēng)險。并且，新指南**推薦CRUSADE評分作為評價院內(nèi)外出血風(fēng)險的工具，建議醫(yī)生廣泛使用（ⅠB）。

冠脈血運重建術(shù)更新

2011版指南推薦的NSTE-ACS診療路徑為：①初始評估；②明確診斷或危險分層；③介入**策略和初始**保守**策略；④血運重建**模式；⑤出院及出院后管理（12個月的P2Y12受體拮抗劑**）。

指南指出，在有適應(yīng)的情況下，患者**就診后72 h內(nèi)必須給予介入**。高危缺血風(fēng)險患者（反復(fù)發(fā)作心絞痛、引發(fā)心功能衰竭、致死性室性心律失?；蜓鲃恿W(xué)異常不穩(wěn)定）應(yīng)進(jìn)行緊急介入**（<2 h）（ⅠC）；GRA評分>140或至少伴有1項高危因素的患者，推薦給予早期介入**措施（<24 h）（ⅠA）。

抗血小板**推薦更新

2011版ESC新指南對抗血小板**的更新內(nèi)容包括：①無論采用何種**策略，有患者都應(yīng)給予阿司匹林起始劑量150~300 mg，維持劑量75~100 mg/d長期**（ⅠA）；②有P2Y12受體拮抗劑**都應(yīng)維持12個月，除非有禁忌或發(fā)生高出血風(fēng)險（ⅠA）；③既往有消化道潰瘍或消化道出血史患者，同時給予PPI（*好除外奧美拉唑），也推薦應(yīng)用于其他多重風(fēng)險因素患者（如幽門螺桿菌陽性，年齡≥65歲，或同時接受抗凝或皮質(zhì)****）（ⅠA）；④除非臨床情況允許，不推薦12個月內(nèi)長期或長久停用雙聯(lián)抗血小板**（ⅠC）；⑤氯吡格雷300 mg負(fù)荷量、75 mg/d維持**（ⅠA），同時也增添推薦普拉格雷（ⅠB）和替格瑞洛（ⅠB）；⑥給予600 mg氯吡格雷負(fù)荷量（已給予300 mg負(fù)荷量**患者在PCI術(shù)前再補(bǔ)充300 mg）（ⅠB），PCI患者無高出血風(fēng)險者給予150 mg×7天短期高維持量**（Ⅱa B）；⑦**大劑量氯吡格雷前無需常規(guī)檢測血小板功能（Ⅰb B），也無需常規(guī)測基因型（Ⅱb B）。

新版指南推薦使用3種P2Y12受體拮抗劑，其中氯吡格雷300 mg負(fù)荷量、75 mg/d維持**是保持**的ⅠA級推薦，并強(qiáng)調(diào)有P2Y12受體拮抗劑都應(yīng)維持12個月**，除非有禁忌或高出血風(fēng)險。

CURRENT OASIS 7研究結(jié)果于2010年8月分別發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》和《柳葉刀》。該研究實，氯吡格雷加倍劑量（600 mg）與標(biāo)準(zhǔn)劑量組相比，顯著降低PCI患者缺血性事件率（相對危險降低14%）、支架血栓形成率（相對危險降低達(dá)31%），不升高TIMI大出血、顱內(nèi)出血和致死性出血風(fēng)險，可使患者顯著獲益，且加倍劑量的氯吡格雷獲益不受阿司匹林劑量高低的交互影響。

指南的新推薦是基于近年大型臨床試驗據(jù)，其中*多的據(jù)來自氯吡格雷，如CURE、PCI-CURE、CREDO、CURRENT PCI、ALBION、CURRENT等。多項薈萃分析也實了其療效和性。在氯吡格雷的臨床研究中，真實ACS臨床路徑研究系列（CPACS）以及9項隨機(jī)對照臨床研究共包括了5萬例患者，因此，氯吡格雷也擁有在患者中的應(yīng)用據(jù)。在臨床實踐中，需要基于循和個體化原則選擇抗血小板**。

3、優(yōu)化PCI患者的抗血小板**策略—— 北京協(xié)和醫(yī)院 劉震宇

目前，雙聯(lián)抗血小板**策略已成共識，是有PCI后患者的抗血小板**推薦方案，也是各權(quán)威指南推薦的ACS標(biāo)準(zhǔn)**。與單用阿司匹林相比，雙聯(lián)抗血小板**能夠顯著降低行PCI的患者1年各種血栓事件發(fā)生率。

然而，研究顯示，即使接受雙聯(lián)抗血小板**，PCI后患者1年血栓事件發(fā)生率仍有8%~9%。因而，還需要對現(xiàn)有的圍術(shù)期**策略和出院后維持期**策略進(jìn)行優(yōu)化，以實現(xiàn)更強(qiáng)、更快、更持久的血小板抑制。

圍術(shù)期**：氯吡格雷*佳負(fù)荷劑量的探索

PCI術(shù)前更高負(fù)荷劑量的氯吡格雷能否較標(biāo)準(zhǔn)劑量實現(xiàn)進(jìn)一步臨床獲益？ALBION研究顯示，高負(fù)荷劑量氯吡格雷可更迅速、更有效地抑制血小板聚集，這對于ACS需要緊急PCI的患者尤為重要。藥理學(xué)獲益能否轉(zhuǎn)換為真正的臨床獲益呢？

CURRENT研究納入25087例ACS患者（17263例進(jìn)行了PCI術(shù)），其中約10%為患者。氯吡格雷加倍劑量組包括600 mg加倍負(fù)荷劑量和第1周加倍劑量150 mg，另一組為標(biāo)準(zhǔn)劑量（負(fù)荷300 mg，第1周劑量為75 mg）。結(jié)果表明，對于行PCI**的ACS患者，加倍劑量的氯吡格雷可使術(shù)后30天主要療效終點事件相對危險降低達(dá)14%，冠脈造影檢查確診的支架血栓形成率顯著降低，相對危險降低達(dá)46%。獲益在非常早期就已經(jīng)出現(xiàn)，且與使用的支架類型無關(guān)。加倍劑量并未較標(biāo)準(zhǔn)劑量增加出血風(fēng)險。

*新薈萃分析提示，氯吡格雷600 mg能更有效降低ACS患者30天主要心血管**事件（MA）（圖1），與接受300 mg氯吡格雷**的患者相比，600 mg氯吡格雷負(fù)荷劑量**使30天MA相對風(fēng)險降低達(dá)34%。出血風(fēng)險未顯著增高。因此對于ACS患者，600 mg負(fù)荷劑量能較300 mg有更多益處。

已經(jīng)發(fā)生過ACS正在長期服用氯吡格雷的患者，ARMYDA-4 RELOAD研究表明，與安慰劑相比，PCI術(shù)前氯吡格雷再次給予600 mg負(fù)荷劑量，患者的主要心血管事件沒有顯著減少。但是在ACS亞組，患者PCI術(shù)前服用加倍劑量的氯吡格雷可顯著獲益（ 95%CI：0.12~0.96，P=0.041）。

2011年ESC NSTE- ACS指南依據(jù)*新?lián)赋?，對于ACS擬行PCI的患者，氯吡格雷的負(fù)荷劑量可以提高到600 mg，為Ⅰ類推薦，B級據(jù)。而去年公布的心臟病學(xué)會基金會（ACCF）/心臟學(xué)會（AHA） PCI指南指出，600 mg的氯吡格雷不僅可用于ACS患者，也可用于非ACS患者。

維持期**：雙聯(lián)抗血小板***佳療程探究

ACCF/AHA PCI指南強(qiáng)調(diào)，不論ACS患者置入裸金屬支架（BMS）還是**洗脫支架（DES），都需要至少進(jìn)行12個月的雙聯(lián)抗血小板**。非ACS患者，如置入DES也須至少**12個月，超過12個月的雙聯(lián)抗血小板**也是可以考慮的；置入BMS者，須至少**1個月，*好也能達(dá)到12個月。經(jīng)皮冠狀動脈介入**指南（2009）也推薦，對于支架內(nèi)血栓高風(fēng)險的患者和病變，雙聯(lián)抗血小板**可延長1年以上。

但是目前對于*佳療程并無定論。一系列研究對長期雙聯(lián)抗血小板**進(jìn)行了探索。

一項針對高危PCI患者的研究表明，高風(fēng)險患者使用氯吡格雷18個月較12個月更顯著地降低了遲發(fā)血栓形成危險。TYCOON研究隨訪4年，與12個月相比，置入DES的患者使用氯吡格雷24個月更為顯著地預(yù)防了支架遲發(fā)血栓形成，長期**提高了患者無事件生存率。另有研究表明，延長雙抗**組（>12個月）的主要**心腦事件（MAC）率顯著低于12個月組，兩組間TIMI大出血和小出血發(fā)生率無顯著差異。因此，預(yù)防血栓事件也許需要更長的時間。

DAPT（雙聯(lián)抗血小板**）研究將評估3年雙聯(lián)抗血小板**的，期待該研究提供長期雙聯(lián)抗血小板**的據(jù)。

4、ACS抗栓**平衡之道： 臨床獲益和出血風(fēng)險—— 人民解放軍總醫(yī)院 陳韻岱

在ACS患者中，出血與缺血事件的危險因素密不可分。然而，缺血與出血又是**中的一對矛盾，隨著抗栓力度增強(qiáng)，缺血事件大大減少，出血并發(fā)癥卻會增加。因此，在抗栓**中，出血與缺血的平衡成為**決策中的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

缺血危險評估的標(biāo)準(zhǔn)化——GRA評分

GRA評分有助于分層評估ACS患者的遠(yuǎn)期風(fēng)險，從而正確選擇早期**策略（介入或**），及更為個體化的二級預(yù)防**。該評分目前已被越來越多臨床研究采用，可以準(zhǔn)確預(yù)測ACS患者遠(yuǎn)期結(jié)。

2010年GRA英國—比利時亞組長期隨訪實，GRA評分高危者10年死亡風(fēng)險是低危者的6.36倍。指南均將GRA評分作為特別推薦，2011 ESC NSTE-ACS指南和2011 ACCF/AHA UA/NSTEMI指南都特別提到，應(yīng)該在住院的初始階段，用危險評分工具（如GRA）給患者做危險分層評估，來決定下一步**策略。

出血危險評估的標(biāo)準(zhǔn)化——CRUSADE評分

出血的概念隨著抗栓**的發(fā)展而不斷深化?，F(xiàn)已認(rèn)識到，缺血和出血均可導(dǎo)致PCI、ACS和STEMI的死亡。減少出血已成為抗血小板**的主要任務(wù)，抗栓策略的制訂應(yīng)給予缺血與出血危險的平衡。

對DES術(shù)后接受雙聯(lián)抗血小板**的患者研究顯示，滋擾性出血導(dǎo)致雙聯(lián)抗血小板**依從性減低，過早停用氯吡格雷對支架內(nèi)血栓形成具有預(yù)測性，出血后過早停用抗血小板**是影響臨床結(jié)的重要因素。對入選自PURSUIT、SYNERGY、PARAGON A&B研究的26451例患者分析表明，32.4%發(fā)生院內(nèi)出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板**，出院后停用抗血小板**顯著增加了患者6個月死亡/MI/卒中風(fēng)險。

CRUSADE出血評分是近年來推薦的有效出血評估工具。預(yù)測因素包括基線紅細(xì)胞壓積、肌酐**率、心率、性別、有慢性心力衰竭征象、既往心血管**、糖尿病、收縮壓等。該評分將患者出血風(fēng)險分為5檔，低危出血風(fēng)險為3.1%，高危則為9.5%，奠定了出血高風(fēng)險人群強(qiáng)化**用藥策略的基礎(chǔ)。2011年ESC指南中**推薦CRUSADE評分對ACS患者的出血風(fēng)險進(jìn)行評估（ⅠB推薦）。

平衡出血與缺血的**決策

高出血風(fēng)險與高缺血風(fēng)險是相伴的，心率快、收縮壓高、腎功能不好、心功能不好的人群既是出血高危人群也是缺血事件高危人群。在制定策略時應(yīng)該綜合考慮出血和缺血相關(guān)的危險因素。高齡、腎功能不全顯著升高出血危險。老年患者和腎功能不全等特殊人群臨床**尤其應(yīng)重視出血與缺血平衡，**要個體化綜合考慮。

研究表明，年齡對氯吡格雷的療效和性無顯著影響，不考慮年齡，氯吡格雷**可使有接受PCI**的NSTE ACS患者終點事件相對危險降低達(dá)31%（圖2）。對于ACS合并慢性腎臟**（CKD）患者，CURE研究實，氯吡格雷可降低心血管事件發(fā)生危險，出血風(fēng)險也沒有明顯增加。

圖2 氯吡格雷**可使有接受PCI**的NSTE ACS患者終點事件降低31%

2011年ESC*新NSTE-ACS指南以及2008年ESC的STEMI指南均推薦阿司匹林和氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板**在二級預(yù)防中應(yīng)**12個月。

更強(qiáng)的抗血小板**，能夠更大的缺血事件臨床獲益，但應(yīng)特別關(guān)注在高出血風(fēng)險人群中的應(yīng)用。應(yīng)根據(jù)臨床據(jù)平衡總體的出血和缺血危險，對患者進(jìn)行個體化**，以使臨床獲益*大化。謹(jǐn)慎的醫(yī)療決策有助于改善抗栓**結(jié)果。